顯示了結(jié)構(gòu)中含有二級胺官能團(tuán)的API與亞硝酸鹽在酸性條件下的是性反應(yīng)。原料藥中存在小分子亞硝胺雜質(zhì)的根本原因：FDA收集的信息表明，原料藥中存在亞硝胺雜質(zhì)的幾個一般根本原因：導(dǎo)致亞硝胺形成的一般條件，在仲胺、叔胺、季胺和亞硝酸鹽的存在下，酸性條件下是會形成亞硝胺的。在這些條件下，亞硝酸鹽可能形成亞硝酸，亞硝酸可以與胺反應(yīng)形成亞硝胺。如果在前體胺存在的情況下使用亞硝酸淬滅殘留的疊氮化物（一種通常用于四唑環(huán)形成或?qū)B氮化物官能團(tuán)引入分子的試劑），則形成亞硝胺的風(fēng)險更大。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院從事核磁研究、包材相容性研究、中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)研究等主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域。內(nèi)蒙古人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

這些雜質(zhì)可能會在制造或儲存過程中浸出到藥品中，導(dǎo)致小分子亞硝胺雜質(zhì)或NDSRIs。在可提取和可浸出研究中應(yīng)評估此類雜質(zhì)的風(fēng)險。藥品中NDSRIs存在的根本原因：NDSRI可以在制造過程中或在成品藥保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中產(chǎn)生。藥品中存在NDSRI的已知根本原因是：（1）亞硝化雜質(zhì)：如輔料中的殘留亞硝酸鹽或藥品中存在的其他亞硝酸鹽雜質(zhì)來源，這會導(dǎo)致活性成分在某些條件下亞硝化產(chǎn)生NDSRI；（2）從原料藥中攜帶的NDSRI。一般而言，高水平NDSRI的存在與藥品而非原料藥有關(guān)，因為NDSRI形成通常是由API或API片段與藥品中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)之間的反應(yīng)引起的。遼寧小分子亞硝胺雜質(zhì)研究指南中文山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院每年為超500家醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)(淄博醫(yī)藥企業(yè)實現(xiàn)全覆蓋)。

這進(jìn)一步增加了材料回收中亞硝胺的風(fēng)險。由于這些原因，一些使用某些“低”風(fēng)險工藝制造的原料藥的藥品發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺雜質(zhì)。由于這一根本原因，該機(jī)構(gòu)觀察到以下情況：一個生產(chǎn)場所可以使用一種以上普通溶劑的合成工藝生產(chǎn)相同的API。如果這些合成過程中任何一種產(chǎn)生亞硝胺或含有前體胺，那么送去回收的溶劑都有風(fēng)險。在沒有控制和監(jiān)測的情況下，使用從不同工藝或跨生產(chǎn)線混合的回收溶劑可能會引入亞硝胺質(zhì)。如果使用含有亞硝胺雜質(zhì)的回收溶劑制造API，即使合成路線通常不易形成亞硝胺，API也會含有雜質(zhì)。

這些雜質(zhì)一旦被引入，就可以進(jìn)入下游工藝。即使淬滅過程在主反應(yīng)混合物之外進(jìn)行，如果將含有亞硝胺雜質(zhì)的回收材料引入主過程，也存在風(fēng)險。缺乏過程優(yōu)化和控制，亞硝胺雜質(zhì)形成的另一個潛在來源是，當(dāng)反應(yīng)條件（如溫度、pH值或添加試劑、中間體或溶劑的順序）不合適或控制不佳時，原料藥的制造工藝缺乏優(yōu)化。FDA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于同一API，不同批次之間的反應(yīng)條件差異很大，甚至在同一設(shè)施中的不同加工設(shè)備之間也存在差異。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時，使用強(qiáng)制空氣的某些制造工藝，如高溫流化床干燥和噴射研磨，可以為高危原料藥中亞硝胺的形成創(chuàng)造有利條件。研究院藥物質(zhì)量研究中心擁有專業(yè)技術(shù)人員10余人，碩士及以上學(xué)位人員占80%以上。

歐洲藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)認(rèn)識到，藥品中AI限值的10%或以下水平是省略制定規(guī)范的理由。請參閱EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大衛(wèi)生部的“藥品中亞硝胺雜質(zhì)指南”（2024年3月）。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值的10%，但在推薦的AI限制范圍內(nèi)，則應(yīng)在放行和穩(wěn)定性規(guī)范中建立亞硝胺控制。對于已批準(zhǔn)的藥品，該信息應(yīng)在30天內(nèi)作為補(bǔ)充提交。如果確認(rèn)性測試表明亞硝胺水平超過推薦的AI限值，則制造商和申請人應(yīng)對配方、制造工藝或包裝進(jìn)行更改，以確保亞硝胺含量保持在推薦的AI限制范圍內(nèi)。淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺擁有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、低溫攪拌儀、真空隔膜泵等儀器設(shè)備120余臺。上海原料藥中亞硝胺雜質(zhì)控制

山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院項目按照公共性、通用性和前瞻性相結(jié)合的原則進(jìn)行建設(shè)。內(nèi)蒙古人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院

酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個來源。例如，在長時間的高反應(yīng)溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。內(nèi)蒙古人用藥中亞硝胺雜質(zhì)研究院