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AD模型-5×FAD轉(zhuǎn)基因小鼠你想知道的都在這里!
導語：
5×FAD 轉(zhuǎn)基因小鼠作為阿爾茨海默病的經(jīng)典動物模型，被廣泛應用于 AD 發(fā)病機制研究和 AD 新藥開發(fā)。本文從小鼠的腦體積、淀粉樣蛋白沉積、膠質(zhì)增生等表現(xiàn)特征多個角度介紹，提供參考。
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AD 的發(fā)病機制包括腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和 Tau 蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥、氧化應激 、線粒體功能障礙、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙等，但因其發(fā)病機制尚不明確，同時缺乏系統(tǒng)完整的病理及生理學研究，仍無理想防治藥物，因此急需穩(wěn)定可靠的動物模型來用于研究治* AD。
今、天為大家介紹AD疾病模型中被另一廣fan研究使用的疾病動物模型——5×FAD小鼠。
5×FAD轉(zhuǎn)基因小鼠
圖片來源于艾菱菲
5xFAD 小鼠表達人類 APP 和 PSEN1 轉(zhuǎn)基因，共有 5 種 AD 相關(guān)突變：APP 中的瑞典 （K670N/M671L）、佛羅里達 （I716V） 和倫敦 （V717I） 家族性阿爾茨海默病 （FAD） 突變，以及攜帶兩個 FAD 突變 M146L 和 L286V 的人 PS1 過表達突變?nèi)说矸蹣拥鞍?β （A4） 前體蛋白 695 （APP）。
圖片來源于【2】
M146L 和 L286V這兩種轉(zhuǎn)基因的表達都受小鼠神經(jīng)特異性元件的調(diào)節(jié)Thy1驅(qū)動大腦過度表達的啟動子。
5×FAD 小鼠 在 1.5 月齡時腦內(nèi)已有大量的 β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ），2 月齡時開始出現(xiàn)神經(jīng)炎性斑（neuritic plaque， NP）。5×FAD 小鼠的病理表型包括淀粉樣斑塊聚集、神經(jīng)元丟失、神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生和記憶功能障礙等。
這些5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠快速再現(xiàn)了阿爾茨海默病淀粉樣病變的主要特征，可能是神經(jīng)元內(nèi)Aβ-42誘導的神經(jīng)變性和淀粉樣斑塊形成的有用模型。
腦體積隨著年齡的增長增加
不同性別、年齡的腦容量來源【3】
5xFAD 小鼠的腦體積隨著年齡的增長而增加， 雄性和雌性的腦容量顯示，在雌性 8 個月時基因型之間存在顯著差異。
淀粉樣蛋白沉積和膠質(zhì)增生
5xFAD 小鼠淀粉樣蛋白沉積在2個月時開始在深皮層和下層出現(xiàn)，在年齡較大時會擴散到其他大腦區(qū)域。在B6SJL雜交背景品系下的5xFAD小鼠淀粉樣蛋白表型更穩(wěn)定。
淀粉樣蛋白沉積和 5XFAD 系中的膠質(zhì)增生；圖片來源于【2】
星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)增生在兩個月左右開始出現(xiàn)，與斑塊沉積同時發(fā)展。
2/4/6/9月齡5XFAD系Tg6799中的快速腦淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)膠質(zhì)增生；圖片來源于【2】
神經(jīng)元丟失
5xFAD 小鼠3 個月大時觀察到上升趨勢，皮質(zhì) V 層和下層出現(xiàn)神經(jīng)元丟失。
Tg6799 皮質(zhì)層 5 和下層神經(jīng)元丟失圖片來源于【2】
突觸丟失
突觸標記物synaptophysin、syntaxin和PSD-95隨著小鼠月齡增長而表達降低。
圖片來源于【3】
LTP/LTD的變化
海馬區(qū) CA1 的基底突觸傳遞和 LTP 在 4 至 6 個月之間開始惡化，但配對脈沖促進至少在 6 個月之前保持正常。
來自 5XFAD 小鼠的海馬切片中 LTP 的年齡依賴性損傷，但不是配對脈沖促進；圖片來源于【4】
在6個月5xFAD小鼠的軀體感覺皮層V層中也觀察到基底突觸傳遞的缺陷。在大約一個月和11至15個月時，轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠在海馬層輻射層中自發(fā)興奮性突觸后電流的幅度和頻率沒有差異。
小鼠行為學表型
5XFAD小鼠4-5月齡表現(xiàn)出Y迷宮自發(fā)交替行為（spontaneous alternation performance）的學習記憶下降。
5XFAD小鼠的記憶缺陷隨年齡的增長；圖片來源于【2】
在線索和環(huán)境的條件恐懼記憶實驗表現(xiàn)出學習記憶能力下降。在水迷宮實驗，以及其他海馬依賴的記憶實驗中也表現(xiàn)出學習記憶能力的下降。
應用領(lǐng)域
AD 發(fā)病機制研究：通過研究 5xFAD 小鼠的病理特征和行為改變，可以深入了解 AD 發(fā)病機制，特別是與 β-淀粉樣蛋白沉積和突觸損傷相關(guān)的病理過程。
藥物篩選和治*評估：5xFAD 小鼠可用于評估針對 AD 的潛在治*方法和藥物的療效，包括抗淀粉樣蛋白藥物、神經(jīng)保護劑等。
遺傳和環(huán)境因素研究：通過與其他轉(zhuǎn)基因小鼠模型的比較研究，可以揭示遺傳和環(huán)境因素在 AD 發(fā)病過程中的相互作用。
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江蘇艾菱菲生物科技有限公司（Jiangsu Aniphe Biolaboratory Inc.）成立于2018年，建成了集動物代繁代養(yǎng)、疾病模型構(gòu)建、動物實驗于一體的，涵蓋腫、liu、神經(jīng)、代謝等領(lǐng)域的綜合性SPF實驗動物中心。中心含大小鼠籠位5000籠以上，除滿足動物實驗需求外，配套有細胞、分子、蛋白等檢測平臺，滿足科研需求，通過產(chǎn)學研相結(jié)合促進研發(fā)創(chuàng)新。歡迎廣大客戶前來咨詢！
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