導(dǎo)讀：

帕金森?。≒arkinson’s disease，以下簡(jiǎn)稱(chēng)PD）是中老年人最常見(jiàn)的中樞神*系統(tǒng)變性疾病，大部分患者是散發(fā)病例，家族性PD占少數(shù)。PD的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程。

PD主要病理改變是中腦多巴胺（DA）能神經(jīng)元變性、死亡、缺失，黑質(zhì)-紋狀體DA能系統(tǒng)功能減退，紋狀體DA含量降低使膽堿（Ach）能系統(tǒng)的功能相對(duì)亢進(jìn)。因此，制備PD模型的原理主要有兩種途徑：遞質(zhì)生化途徑和病理途經(jīng)。后一方法更接近PD實(shí)際情況。為大家介紹幾種常見(jiàn)的PD疾病動(dòng)物模型。

PD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

研究證明α-synuclein、Parkin、DJ-1、CUH-L1、PINK1 等致病基因與 PD 明確相關(guān)[5][6]，基于這一原理制備轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。

A53T小鼠：該品系為人源化轉(zhuǎn)基因小鼠，鼠源背景是C57BL小鼠。

SNCA是與PD相關(guān)的常染色體顯性基因，其編碼蛋白α-synuclein存在于中樞神*系統(tǒng)神經(jīng)突觸末端，為可溶性蛋白。SNCA點(diǎn)突變或二倍體都將導(dǎo)致α-synuclein蛋白聚集，阻礙多巴胺代謝和神經(jīng)元的正常功能，*終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

純合子小鼠繁育能力正常，小鼠8-9月齡開(kāi)始逐漸出現(xiàn)PD表型：體重減輕、顫抖、弓背等；雜合子小鼠表現(xiàn)同樣的表型，但發(fā)病時(shí)間較晚。

取4月齡和10月齡三種轉(zhuǎn)基因小鼠及同窩陰性對(duì)照鼠進(jìn)行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，4月齡ɑ-Synuclein WT、A53T、A30P三種轉(zhuǎn)基因鼠與陰性對(duì)照鼠相比尚未出現(xiàn)明顯病理改變。而10月齡三種ɑ-Synuclein轉(zhuǎn)基因鼠免疫組化染色岀現(xiàn)ɑ-Synuclein陽(yáng)性著色，著色部位多位于海馬、新皮層及紋狀體的膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)突。

野生型和A53T小鼠的突變型ɑ-Synuclein結(jié)構(gòu)

DJ-1基因敲除小鼠：DJ-1 基因的突變可以引起早發(fā)型常染色體隱性遺傳的 PD。

PINK1基因敲除鼠：研究發(fā)現(xiàn)，PINK1 基因突變會(huì)導(dǎo)致常染色體隱形PD發(fā)生。該基因動(dòng)物模型通常不表現(xiàn)出典型的PD病變—突觸核dan白沉積。

6-羥多巴胺誘導(dǎo)大鼠PD模型（6-OHDA）

選用動(dòng)物：健康大鼠，體重200-250g，雌雄不限。構(gòu)建流程：大鼠注射麻醉后，將6-羥多巴胺（6-OHDA）注射入腦內(nèi)黑質(zhì)-紋狀體的不同部位。術(shù)后的第7、15、22、30、60天以0.05mg/kg劑量在大鼠皮下注射苯丙an及阿卜嗎fei進(jìn)行旋轉(zhuǎn)行為學(xué)檢測(cè)，結(jié)束后動(dòng)物麻醉開(kāi)胸做灌注，取腦組織，做冰凍切片，神經(jīng)元尼氏體染色、免疫組化染色。

模型特點(diǎn)：該模型屬于急性損傷模型，6-OHDA是多巴胺的羥基化衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與DA類(lèi)似。一般注射后24h出現(xiàn)DA能神經(jīng)元變性，2-3天后出現(xiàn)紋狀體DA含量減少，成功的模型DA含量減少80%-90%，行為學(xué)表現(xiàn)為身體向損毀側(cè)偏斜?？蓪?duì)PD癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化，可部分模擬DA能神經(jīng)元漸進(jìn)性變性的特點(diǎn)，病理生化方面表現(xiàn)同人類(lèi)PD有很多相似之處。

用途：PD發(fā)病機(jī)制及藥物療效判定、細(xì)胞移植治*、基因治*、神經(jīng)保護(hù)治*方面的研究。

MPTP動(dòng)物模型(1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶,MPTP)

選用動(dòng)物：成年恒河猴/成年獼猴/成年松鼠猴，體重4.5kg左右；C57小鼠，10-12周齡，體重25-30g；成年家貓，體重2.5kg左右等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

構(gòu)建流程：分為雙側(cè)損毀PD模型構(gòu)建法和單側(cè)損毀PD模型構(gòu)建法。

雙側(cè)損毀PD模型構(gòu)建方法：

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物構(gòu)建方法為：經(jīng)下肢靜脈注射MPTP，一天注射3次，第二天、第三天每天注射2次。

小鼠及貓構(gòu)建方法為：腹腔注射MTPT，小鼠連續(xù)注射7天，家貓連續(xù)注射5天。

給藥后監(jiān)測(cè)動(dòng)物的行為活動(dòng)，分別于術(shù)后第10、14、21天處死動(dòng)物取腦組織，做免疫組化染色。

免疫組化染色效果MPTP模型原理模型特點(diǎn)：MPTP是一種主要針對(duì)DA能神經(jīng)元的神經(jīng)毒*，對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、貓、鼠、狗、羊、蛙、金魚(yú)等多種動(dòng)物均具有毒性作用。其中靈長(zhǎng)類(lèi)對(duì)MPTP*敏感，小鼠及其他動(dòng)物具有較大的抵抗力，但因動(dòng)物倫理審查原因，多用小鼠進(jìn)行造模。該模型是目前所建立的*能反應(yīng)人類(lèi)PD特征的動(dòng)物模型。

用途：廣*用于PD發(fā)病機(jī)制、診斷及治*方面的研究工作中，有助于PD氧化應(yīng)激模型的建立，并為PD細(xì)胞死亡機(jī)制研究提供線索。

特別說(shuō)明：小鼠對(duì)MPTP的敏感性存在品系和年齡的差異，相比之下C57BL小鼠對(duì)MPTP*為敏感，老年鼠比青年鼠更敏感。MPTP為劇毒，現(xiàn)用現(xiàn)配，實(shí)驗(yàn)操作人員需要做好個(gè)人防護(hù)工作。

魚(yú)藤酮誘導(dǎo)大鼠PD模型

選用動(dòng)物：Lewis大鼠，體重300-350g。

構(gòu)建流程：注射麻醉后，將滲透微泵埋入背部皮下，下頜角靜脈茶館與微泵連接，每日灌注魚(yú)藤酮，每月更換一次微泵，連用5周。

模型特點(diǎn)：動(dòng)物在行為方面有屈曲體姿、運(yùn)動(dòng)減少，有時(shí)伴強(qiáng)直、震顫。魚(yú)藤酮可選擇性引起黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)變性。該模型在病理、生化、致病機(jī)制、行為等方面均能較好地模擬PD相關(guān)特征。但該模型制備時(shí)間久、個(gè)體差異大，對(duì)動(dòng)物損傷較大，存活率相對(duì)較低。